蛋白质琥珀酰化修饰参与炎症反应的调控

关键词：

琥珀酰化修饰、炎症、能量代谢、糖酵解、三羧酸循环（TCA）

先天免疫反应是寄主防御病原体侵染的第一道防线。而感应病原体信号的sensor和其下游蛋白信号分子往往受到蛋白质翻译后修饰调控（PTM）。2016年，曹雪涛院士受邀在著名期刊Immunity上撰写评述文章Post-Translational Modification Control of Innate Immunity, 详细阐述了蛋白翻译后修饰在先天免疫调控中的作用。

其中琥珀酰化修饰在炎症调控中的重要作用开始吸引研究人员的关注。本次要介绍的是欧洲的研究人员在著名学术期刊Nature上报道的研究成果。

研究人员发现蛋白质琥珀酰化和炎症反应相关：巨噬细胞在革兰氏阴性菌脂多糖LPS的刺激下，消耗大量葡萄糖，其胞内中心代谢会从氧化磷酸化为主，转化为以糖酵解为主。研究人员发现LPS会显著诱导线粒体三羧酸循环中间体琥珀酸的含量。而琥珀酸通过稳定HIF-1α，促进炎症反应中IL-1β的产生。通过和景杰生物合作，研究人员还发现LPS的刺激还导致很多蛋白琥珀酰化修饰水平的增加。

众所周知，琥珀酸盐是三羧酸循环中α-酮戊二酸的下游代谢产物，并且中间产生蛋白质琥珀酰化修饰酰化基团供体的琥珀酰-CoA，研究进一步将炎症的发生机制与蛋白质的琥珀酰化修饰连接起来，如Fig.1所示^[1]。但是蛋白琥珀酰化如何通过影响HIF-1来诱导IL-1β的积累还未知。

Fig.1 LPS刺激诱导琥珀酸积累，通过HIF-1诱导IL-1β的积累，促进蛋白琥珀酰化修饰

2017年，复旦大学余红秀、杨芃原、赵世民、叶丹教授等人合作，在著名期刊Cell Reports回答了这一问题。Sirt5调控糖酵解途径中限速酶---丙酮酸激酶M2（PKM2）的去琥珀酰化修饰，当Sirt5敲除后，PKM2琥珀酰化修饰上调，通过活化解聚为2聚体进入细胞核与HIF-1α形成转录激活复合体，进一步影响炎症因子IL-1β基因的转录与表达，如Fig.2所示^[2]。

Fig.2 SIRT5调控PKM2的琥珀酰化修饰影响炎症因子IL-1β的产生

蛋白质的琥珀酰化修饰最早是芝加哥大学赵英明教授2011年在Nature Chemical Biology首次报道，众多的研究表明无论从原核生物到真核生物还是从低等生物到高等生物中，蛋白质的琥珀酰化修饰在进化中都是一种较为保守的蛋白质修饰，并且这种修饰在众多的生理与病理学（植物抗逆、肿瘤发生、炎症产生等）调控机制中都具有重要的意义。

越来越多的证据表明糖酵解-TCA循环-谷氨酸代谢等保守代谢途径中的限速酶会受到蛋白的琥珀酰化修饰，并且这些修饰会显著影响诸如炎症、肿瘤等疾病的发生。那么，除了本文中提到的丙酮酸激酶M2之外，是否还有其它限速酶的琥珀酰化修饰参与炎症的调控，后续还需要做的工作很多。上述研究将中心代谢途径、蛋白质翻译后修饰、先天免疫联系起来，为我们深入了解免疫反应提供了新思路。景杰生物在蛋白质琥珀酰化修饰鉴定、琥珀酰化蛋白质组学的一系列创新性成果，极大地推动了相关领域的研究。

参考文献：

[1] G. M. Tannahill, et al.(2013), Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1b through HIF-1a. Nature 496, 238-242.

[2] Fang Wang, et al.(2017), SIRT5 Desuccinylates and activates pyruvate kinase M2 to block macrophage IL-1b production and to prevent DSS-induced colitis in mice. Cell Reports 19, 2331–2344.

景杰生物通过整合以组学为导向（包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学）的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节，逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条，从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。